研究揭示Cds2调节线粒体磷脂含量和线粒体功能影响非酒精性肝炎NASH慢速发生

非酒精饮料性脂肪肺（NAFLD）包括一系列肺损伤，从却是脂肪变性到非酒精饮料性肺炎（NASH），后者可发展为肺愈合和肺癌（HCC）。现在，NAFLD不够有效地的化疗用药。除非实际上继发性饮茶或工程学肺致癌损伤，特指的遗传大鼠模型不会自发进展到肺角化、愈合和肺癌。因此，造就严重疾病遗传基因（如角化和HCC）较慢进展的遗传模型，对于理解该疾病的发病病原体机制以及评估外用NASH和外用角化候选用药的化疗潜力巨大。

在脂类裂解途径之前，脂类酸（PA）可作为甲醛三酯和脂类酰鸟苷（PI）的共同前体，其三角洲的激素催化反应决定脂类激素的流到。之前国科学院遗传与发育生态学研究成果所黄勋研究团队前期研究成果表明，胞嘧啶二脂酰甲醛裂解酶（CDP-DAG synthase，CDS）将脂类酸（PA）从裂解甲醛三酯转到裂解脂类酰鸟苷，催化反应脂类存贮过程向胰岛素信号通道激活的细胞生长过程的裂解（Liu et al, PLoS Genetics, 2014）。黄勋研究团队同类型研究成果找到，大鼠CDS2程度在遗传或饮茶抑制的NAFLD模型之前下调。CDS2的肺脏特异性缺少引起NASH较慢发生：五周龄大鼠即显现出来肺脏脂肪变性、上皮细胞和角化。机制上，CDS2在激活液泡-红细胞除此以外脂类运输的红细胞相关膜（MAM）上有定位，且肺脏Cds2缺少会损害红细胞功能性并降低红细胞脂类酰丝氨酸（PS）和脂类酰乙醇胺（PE）程度。过强调红细胞PE裂解酶PISD松弛肺脏Cds2缺少大鼠的NASH样遗传基因以及肺细胞之前CDS2缺少引起的红细胞形态和功能性异常。此外，饮茶足量增强红细胞功能性的PPARα抑制也松弛肺脏Cds2缺少大鼠红细胞不足之处，并改善NASH样遗传基因。CDS2过强调可以可避免高脂饮茶引起的肺脂肪变性和肥胖。该研究成果为Cds2在保持稳定红细胞形态、糖类组成和功能性之前的作用缺少了确凿，并缺少了一个不需要二次饮茶或工程学肺致癌损伤的体内模型，为取得从脂肪变性到NASH和角化转变的机制研究成果提出了新的见解（Xu et al.,Science Bulletin, In press）。研究成果工作得到研究中心、国家自然科学基金的支持。

在CDS2的催化反应方面，黄勋研究团队参与新的西兰北领地大学Hongyuan Yang团队的研究成果找到，AGPAT2（1-酰基甲醛-3-葡萄糖 O-酰基转移酶-2）和CDS1/2可直接相互作用并过渡到功能性一氧化氮。AGPAT2缺少降低了CDS蛋白的稳定性，导致细胞系和大鼠肺脏之前的CDS活性回升。肺脏AGPAT2缺少也会致使肺脏CDS2缺少类似的脂肪变性的遗传基因。这部分工作为脂类裂解途径之前关键分支的激素电导率调节缺少了重新的分子见解（Mak et al., Nature Communications, 2021）。

图1.Cds2不够倡导NASH发展的不太可能机制（Xu et al., Science Bulletin, In press）

图2.CDS和AGPAT共同催化反应脂类裂解途径之前脂类酸的激素电导率（Mak et al., Nature Communications, 2021）